1. Piala Dunia 2006

Dua tahun setelah memulai debutnya bersama Barcelona, Messi dibawa oleh Jose Pekerman ke dalam skuat Argentina di Piala Dunia 2006. Ia bersanding dengan pemain senior seperti Juan Roman Riquelme, Roberto Ayala, Roberto Abbondanzieri, Juan Pablo Sorin, Gabriel Heinze, Pablo Aimar, dan Hernan Crespo.

Tidak bermain di laga pertama, Messi turun di laga kedua melawan Serbia & Montenegro dan menjadi pemain termuda Argentina yang pernah bermain di Piala Dunia. Argentina terus melaju hingga perempat final. Messi belum terlalu diandalkan oleh Pekerman kala itu, wajar.

Di perempat final, Argentina melawan Jerman dan kondisi berakhir sama kuat 1-1 di waktu normal. Pekerman punya kesempatan memainkan Messi, namun ia tidak melakukannya dan lebih memilih memainkan Julio Cruz. Laga berlanjut hingga drama adu penalti dan Jerman muncul sebagai pemenang. Publik pun menyayangkan keputusan Pekerman yang tidak memainkan Messi, karena ia diyakini dapat mengubah jalannya pertandingan. Pada edisi Piala Dunia tersebut, Italia keluar sebagai juara.