2. Piala Dunia 2010

Messi sudah mulai populer di Eropa dan berada di usia prima, 23 tahun. Ia sudah menjadi andalan Argentina yang telah ditinggal Riquelme pensiun. Messi diandalkan dengan kreativitasnya bermain. Apalagi, pada Piala Dunia 2010, Messi bekerja sama dengan pendahulunya, Maradona.

Messi berandil besar membawa Argentina lolos dari penyisihan grup B dengan menyapu bersih kemenangan kontra Nigeria, Korea Selatan, dan Yunani. Pun demikian di 16 besar melawan Meksiko. Messi mengawali gol pertama Carlos Tevez, yang mencetak dua gol dan disempurnakan oleh gol Gonzalo Higuain. Argentina menang 3-1.

Di perempat final, langkah Argentina lagi-lagi dihentikan Die Mannschaft, yang melumat Albiceleste dengan skor telak 4-0. Miroslav Klose mencetak dua gol di laga tersebut, dan dua gol lainnya dicetak oleh Thomas Muller dan Arne Friedrich. Kekalahan Argentina di Piala Dunia yang diselenggarakan di Afrika Selatan berakhir dengan mundurnya Maradona sebagai pelatih tim.